Efter ett oväntat möte med en kvinna på en bro i staden Bern, lämnar Raimund Gregorius, lärare i klassiska språk vid ett av stadens läroverk, sitt invanda liv, och tar nattåget till Lissabon. Händelsen tycks oöverlagd, det är som om Gregorius drivs av krafter han inte riktigt förstår. Med sig på resan har han en bok han funnit på ett antikvariat i staden, en bok om människan, konsten, och livet. Fascinerad läser Gregorius avsnitt efter avsnitt. Vem är denne författare, Amadeu de Prado? Varför kom just denna bok i hans hand? Vad är dess budskap? Boken utövar en märklig lockelse på Gregorius, den lämnar honom ingen ro. Mötet med kvinnan och upptäckten av boken blir inledningen till en kedja av händelser vilka kommer att förändra Gregorius liv. Framme i Lissabon börjar han sökandet efter svaret på frågan vem denne författare är. Han möter ett antal personer som stått Amadeu de Prado nära – syskon, barndomsvänner, lärare, och kamrater – och med varje nytt möte och med varje ny historia växer bilden fram av läkaren och poeten som kämpade mot Salazars diktatur i Portugal. Det hela blir till en resa inte blott i det yttre utan även det inre, i våra minnen och vår historia. Vilket ansvar har vi som individer? Vilka händelser formar oss? Vad innebär vår frihet? Nattåg till Lissabon är både en berättelse om ett märkligt livsöde och en reflektion över människans villkor.